スイッチを入れてがんを自分のものにする

Jul 25, 2023

広告

による支援

スタンフォード大学の研究者らは、遺伝子を攻撃してがん自体を攻撃する薬につながる可能性のある奇妙な新しい分子を考案した。

ジーナ・コラタ

すべてのがんの内部には、致死的で制御不能な増殖を促す分子が存在します。 科学者がそれらの分子を他の分子に結びつけ、細胞を自己破壊させることができたらどうなるでしょうか? 癌を存続させる原動力そのものが、代わりに癌を破壊するプログラムを活性化する可能性があるでしょうか?

このアイデアは、スタンフォード大学の発生生物学者であるジェラルド・クラブツリー博士が数年前、サンタクルーズ山脈にある自宅近くのセコイアの森を散歩中にひらめいたものでした。

「走って家に帰りました」と彼は、そのアイデアとそれを実現するための計画に興奮して言いました。

さて、水曜日にネイチャー誌に掲載された論文の中で、がん治療薬を開発しているシェナンドー・セラピューティクス社の創設者であるクラブツリー博士と、スタンフォード大学の化学・システム生物学教授ナサナエル・S・グレイおよびその同僚らは、次のように報告している。彼らは彼がその散歩で想像したことを実行しました。 このコンセプトはがん患者に投与できる薬には程遠いものの、将来的には医薬品開発者の目標となる可能性がある。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校の薬化学教授、ジェイソン・ゲストウィッキー氏は「これはとてもクールだ」と語った。 「ビタミンを毒に変えるのと同じように、がん細胞が生き続けるために必要なものを、がん細胞を殺すものに変えてしまうのです。」

「これは、がんそのものを攻撃する新たな方法となる可能性があります」と国立がん研究所がんゲノミクスセンター所長のルイス・シュタウト博士は述べた。 シュタウト博士は、クラブツリー博士の論文に付随する社説を書きました。

この治療法がさらに開発されたら、「他の選択肢をすべて使い果たした患者を対象とした臨床試験をぜひ試してみたいと思っています。」と彼は付け加えた。

血液がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の細胞を用いた実験室で、研究者らは2つのタンパク質を結びつける分子を設計、構築した。BCL6は、がんが積極的に増殖し生存するために依存する変異タンパク質、もう1つは正常細胞タンパク質である。近づくと遺伝子のスイッチが入ります。

ダンベル型の分子であるこの新しい構造は、自然界で見られるものとは異なります。 ダンベルの一端にある BCL6 は、すべての細胞の DNA の一部であり、不要になった細胞を除去するために使用される細胞死遺伝子に分子を誘導します。 しかし、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫を患っている人は、BCL6 がこれらの細胞死遺伝子を無効にし、細胞を本質的に不死化します。

BCL6 に導かれてダンベルが細胞死遺伝子に近づくと、ダンベルの端にある正常なタンパク質が細胞死遺伝子を作動させます。 元に戻すことができる細胞内の他のプロセスとは異なり、細胞死遺伝子をオンにすることは不可逆的です。

新しいアプローチは、薬物を使用してすべての BCL6 分子をブロックするという困難な作業を改善する可能性があります。 ダンベル型分子の場合、細胞を殺すためには BCL6 分子の一部だけを再配線するだけで十分です。

この概念は、増殖を促進するタンパク質を生成する変異が知られているすべてのがんの半数に有効である可能性があるとクラブツリー博士は述べた。 また、この治療はがん細胞が生成する変異タンパク質に依存しているため、健康な細胞を損なうことなく、非常に特異的な治療となる可能性がある。

クラブツリー博士は、研究を可能にした 2 つの発見分野について説明しました。 1 つは「ドライバー遺伝子」、つまり突然変異するとがんの広がりを引き起こす数百の遺伝子の発見です。

2つ目は、細胞内の死の経路の発見です。 クラブツリー博士によると、これらの経路は「何らかの理由で異常をきたした細胞を排除するために使われている」――一人当たり毎日600億個の細胞が存在するという。

その探求は、がん細胞の増殖を促進する経路と、細胞死を促進するサイレントな経路とを連絡させることであり、これは通常は行われないことである。

ハイブリッド分子が細胞の DNA に到達すると、細胞死遺伝子を活性化するだけでなく、さらに多くのことを行いました。 BCL6は、ハイブリッドを、癌が沈黙させた他の遺伝子に誘導した。 ハイブリッドはそれらの遺伝子を再びオンにし、細胞内に内部混乱を引き起こしました。